Cytológia krčka maternice a jej patológie, HPV infekcia

V rámci pravidelnej preventívnej prehliadky, na ktorú chodí priemerne len asi 25-30% pacientiek vykonávame na našej gynekologickej ambulancii tzv. onkocytologické stery z krčka maternice. Jedná sa o ster (odber) povrchových buniek z vonkajšej časti krčka maternice - tzv. exocervixu, ako aj o ster buniek z vnútornej časti krčka maternice tzv. endocevixu, ktoré následne odosielame na rozbor do patologického laboratória. Zároveň pomocou kolposkopu pri vyšetrení v spekulách (zrkadlách) hodnotíme povrch krčka maternice a čiastočne aj vchodu do cervikálneho kanálu, kde zisťujeme makroskopické zmeny na sliznici krčka maternice - tzv. dysplastické zmeny - ide o atypie buniek sliznice epitelu krčka maternice (atypické cievy, biely epitel, erózie až ulcerácie)

Ide o nenáročnú skríningovú diagnostickú metódu vyšetrenia predrakovinových "dysplastických" lézií buniek sliznice krčka maternice, ktorá umožňuje zachytiť včasné štádiá rakoviny, následne ich liečbu a tým výrazne znižuje úmrtnosť na toto ochorenie.

V tomto článku sa chcem venovať najčastejším patológiám sliznice krčka maternice - dysplastickým zmenám, ich popisu, príčinám vzniku a následnému diagnostickému ako aj terapeutickému postupu pri ich zistení v rámci ďalších kontrol.

Anatómické pomery

Z hľadiska cytologických sterov je dôležité vedieť:

• Povrch vonkajšej časti krčka maternice tzv. exocervixu pokrýva mnohovrstvový dlaždicový epitel (skvamózny epitel)
• Povrch vnútornej časti hrdla maternice tzv. endocervixu (vnútro kanálu krčka maternice) pokrýva jednovrstvový cylindrický epitel tvoriac cervikálne žliazky s produkciou hlienu (glandulárny epitel)

Práve stery tohto dlaždicového ako aj cylindrického epitelu posielame na cytologický rozbor do patologického laboratória.

Onkocytologický ster

V bežnej ambulantnej praxi vykonávame tzv. Konvenčný cytologický ster alebo tzv. LBC (Liquid based cytology) cytológiu od 18 do 64 roku života.

Konvenčná cytológia - princípom konvenčnej cytológie je zotretie buniek z exocervixu (buniek dlaždicových) ako aj z endocervixu (buniek cylindrických) pomocou rôznych odberových špachtlí a štetôčok a ich následný náter na podložné sklíčko .Tieto bunky sa hneď zafixujú pomocou fixačného spreja a sklíčko následne odosielame do patologického laboratória aj so sprievodným lístkom na ich rozbor pod mikroskopom. Úspešnosť (senzitivita) vyšetrenia je okolo 72%. Cytologický ster môže byť aj nehodnotiteľný a to z dôvodu masívneho prekrytia krvou, silného prebiehajúceho zápalu, nedostatočnosti čo sa týka počtu hodnotiteľných buniek, masívneho prekrytia hlienom, chybnou fixáciou. V takýchto prípadoch si pacientku hneď pozývame na kontrolný cytologický ster.

LBC Cytológia - Liquid based cytologia - s objavom súvislosti medzi vznikom rakoviny krčka maternice a infekciou vysokorizikovými typmi HPV (Human papilloma virus) vírusu vznikla potreba detekovať okrem rôznych stupňov dysplastických zmien aj detekovať prítomnosť tohto vírusu a jeho presného gynotypu. Ide o rozšírenú, nadštandartnú a tenkovsrtvovú cytológiu kde pomocou brushu (štetôčka) odobrané bunky sa ihneď uložia do tekutého média v špeciálnej nádobke s fixačnými látkami do tzv. Vialky, čím sa zabráni ich mechanickému poškodeniu. Túto Vialku spolu so sprievodným lístkom odosielame do patologického laboratória na rozbor. Metódou LBC môžeme jedným vyšetrením analyzovať až 50-75 000 buniek. Táto metóda predstavuje zlatý štandard v cytologickom skríningu krčka maternice vo vyspelých štátoch západného sveta. Kedže sa jedná o nadštandartné vyšetrenie tak t.č. jedine zdravotná poisťovňa Union toto vyšetrenie prepláca, poistenkine zdravotnej poisťovne Dôvera a VŠZP musia za toto vyšetrenie platiť 25 eur.

Výhody LBC oproti konvenčnej cytológii:

• 2-4x násobne vyšší záchyt premalígnych dysplastických zmien,
• detekcia genotypu HPV vírusu,
• okrem HPV typu možno vyšetriť aj prítomnosť iných pohlavne prenosných ochorení spôsobených - Chlamydia trachomatis, Herpes simplex virus, Neisseria Gonnorrhoeae, Mycoplasma Genitalium, Mycoplasma Hominis, Trichomonas Vaginalis, Ureaplasma Urealiticum, Ureaplasma Parvum,
• zníženie počtu nečitateľných sterov,
• skvalitnenie diagnostického procesu laboratória eliminovaním chýb vzniknutých ľudským faktorom (únava, nepozornosť...).

HPV infekcia v súvislosti s dysplastickými zmenami krčka maternice

HPV vírus je vysoko nákazlivý Humánny Papilloma vírus šíriaci sa orálnym, vaginálnym alebo análnym pohlavným stykom. Analýzou vírusovej DNA bola jasne preukázaná súvislosť so vznikom intraepiteliálnych dyspláziií až invazívneho karcinómu v oblasti celého genitálu (krček maternice, pošva, vulva, perianálna oblasť) ako aj ochorenia mimogenitálnej oblasti (najčastejšie dýchacích ciest). V oblasti genitálu spôsobujú najčastejšie bradavicovité ochorenie zvané Condylomata Acuminata (anogenitálne bradavice), rôzne stupne predrakovinových dysplastických zmien až po štádium rakoviny - "tzv. Karcinóm" s výskytom v oblasti vulvy, pošvy a krčka maternice. Prevalencia výskytu infekcie HPV v oblasti európskej únie je okolo 14-15% s tendenciou rastu každý rok.

Celkovo bolo už identifikovaných asi 130 genotypov HPV. Vírus pritom potichu napáda bunky epitelu, až nakoniec začne meniť ich DNA - čím vyvoláva bunkové zmeny - tzv. Dysplastické zmeny - prejavujúce sa atypiami počtu ako aj tvaru buniek, bunkových častí ako aj ich jadier, nadmerným delením buniek (zvýšená mitotická aktivita), aneuploidiou (chýbajúci alebo nadmerný počet chromozómov) atď..... Pri infikovaní vírus bohužiaľ prežíva v organizme v latentnej forme bez klinického prejavu, čo znamená trvalú perzistenciu vírusu v organizme. Regresia prejavov tohto vírusového ochorenia je priamo závislá na rizikovosti typu vírusu. Preto už pacientkám s raz detekovaným akýmkoľvek typom HPV vírusu odporúčame chodiť na pravidelné preventívne prehliadky, v dôsledku možnosti výskytu dysplastických zmien na krčku maternice kedykoľvek v ďalšom priebehu života (obzvlášť platí pri imunodeficientných stavoch).

Na základe schopnosti vyvolať rôzne stupne týchto bunkových zmien sliznice krčka maternice tieto genotypy HPV vírusu delíme na:

• nízkorizikové typy (low risk - 6,11,42,43,44...) - ide hlavne o typ 6 a 11 spôsobujúci tzv. Condylomata acuminata - kongenitálne anogenitálne bradavice postihujúce genitál.
• vysokorizikové typy (high risk -16,18,31,33,45,52,58) - spôsobujú rôzne stupne predrakovinových dysplastických zmien, Carcinoma in situ až invazívneho Karcinómu.

Dysplastické zmeny krčka maternice

Ako už bolo spomínané jedná sa o patologické atypické zmeny povrchových buniek sliznice exocervixu ako aj endocervixu krčka maternice (atypie tvaru ako aj počtu buniek, bunkových častí ako aj ich jadier, nadmerné delenie buniek, aneuploidiu ...), ktoré sú prakticky predrakovinovými štádiami krčka maternice.

Delenie dysplastických zmien na základe stupňa atypií povrchových buniek sliznice podľa najnovšieho tzv. Bethesda systému:

A) Patológie skvamocelulárneho epitelu (mnohovrstvového epitelu sliznice na povrchu exocervixu)

• ASCUS (Atypical squamous cells – of undetermined signifi cance) - atypie buniek najnižšieho stupňa s neurčitým významom. Jedine tento stupeň atypií nemá súvis s HPV infekciou. Väčšinou ide o reaktívne zmeny na povrchových bunkách sliznice krčka maternice, ktoré sú dôsledkom pôsobenia nejakého faktora (napr. chron. zápalu ....). Tieto bunky vyzerajú ako abnormálne ale pri histologickom vyšetrení sa však ukáže ich benígny charakter. Odporúčaný postup: kontrolný cytologický ster najskôr o 6 mesiacov.
• LSIL (Low-grade squamous intraepithelial lesion) - atypie buniek stredného stupňa - už zmeny spojené s pôsobením HPV vírusu - stále mierne abnormálne bunky krčka maternice histologicky vykazujúce benígny charakter. Odporúčaný postup: kontrolný cytologický ster v rozmedzí 3-6 mesiacov.
• HSIL (High-grade squamous intraepithelial lesion) - atypie buniek ťažkého stupňa - ťažko abnormálne bunky krčka maternice, u ktorých je vysoká pravdepodobnosť, že sa z nich môže vyvinúť rakovina krčka maternice . Tu už je indikovaný chirurgický zákrok – tzv. Konizácia v kombinácii s frakciovanou Kyretážou (odobranie vzoriek sliznice krčka ako aj sliznice dutiny maternice kyretou), kde sa odstráni postihnutá časť krčka maternice až do zdravého tkaniva s odoslaním na histologický rozbor.
• ASC-H (Atypical squamous cells cannot exclude an HSIL) - špecifický stupeň atypií buniek sliznice kedy nemožno vylúčiť HSIL, stále ale ešte nie je podozrenie na predrakovinový stav. Odporúčaný postup: kontrolný cytologický ster o 3 mesiace.
• SCC (Squamous cell  carcinoma - spinocelulárny carcinoma)  – už prítomné rakovinové bunky! Odporúča sa histologizácia odobraním vzorky buď bioptickými kliešťami alebo formou Konizácie na Gynekologicko pôrodníckom oddelení Nemocnica Poprad s následným MR vyšetrením malej panvy a odoslaním pacientky na konzultáciu s kompletnými výsledkami na onkogynekologickú ambulanciu do onkocentra v Prešove za účelom ďalšieho terapeutického postupu.

B) Patológie Glandulárneho epitelu (jednovrstvového cylindrického epitelu vo vnútri hrdla krčka maternice)

• AGC-NOS - nešpecifikované atypie neurčitého významu - odporúčame kontrolný onkocytologický ster o 3 mes.
• AGC-NEO - atypie už neoplastického pôvodu - suspekcia na rakovinové bunky - odosielame pacientku na histologizáciu formou chirurgického zákroku - Konizácia v kombinácii s frakciovanou Kyretážou (odobranie vzoriek sliznice krčka ako aj sliznice dutiny maternice kyretou) - pri potvrdení malignity identický postup ako pri SCC.
• Zváženie aj expertnej kolposkopie s cieleným odobratím vzoriek tkaniva krčka.
• Ednocervikálny adenokarcinóm in situ - identický postup ako pri SCC.
• Adenokarcinóm - identický postup ako pri SCC.

Možnosti terapie a prevencia

V súčasnosti neexistuje žiadna účinná liečba, neboli doposiaľ vyvinuté žiadne účinné lieky s antivirotickým (protivírusovým) účinkom na HPV infekciu. Musíme si uvedomiť že sa nejedná o bakteriálnu infekciu na základe ktorej nasadíme antibiotickú (antibakteriálnu) terapiu a sme vyliečení. Preto primárnou snahou je eradikácia HPV infekcie pomocou vakcín a snaha o vyvinutie vakcíny stimulujúcej cytotoxický (bunky zabíjajúci) účinok T lymfocytov (imunitné bunky), ktoré by cielene ničily nádorové bunky obsahujúce a množiace HPV vírusy.

• Očkovanie proti HPV vírusu = PRIMÁRNA PREVENCIA. V krajinách, kde sa s očkovaním začalo už krátko po vynájdení a vyrobení vakcín a celoplošne sa zaočkovala celá mladá populácia (napr. Austrália, Dánsko, Severské krajiny),  už po niekoľkých rokoch dramaticky poklesol výskyt genitálnych bradavíc a rakoviny krčka maternice. Podstatou očkovania je stimulácia imunitného systému (prirodzený obranný systém tela) na tvorbu protilátok (podobný princíp ako pri očkovaní proti chrípke). Na Slovensku je od 1.4.2016 dostupná najnovšia vakcína proti HPV infekcii  GARDASIL 9 - je to svetový zlatý štandard v boji proti HPV infekcii.  Obsahuje vakcíny proti dvom nízko rizikovým typom HPV 6 a 11 a siedmym vysoko rizikovým typom HPV 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58. Stále dostupná je aj bivalentná vakcína Cervarix proti dvom vysoko rizikovým typom HPV 16 a 18. Predošlá vakcína Silgard (proti HPV 6, 11, 16, 18)ako aj jej náhrada Gardasil niesú t.č. dostupné. Žiadna z vakcín ale nemá terapeutický potenciál, teda nie je schopná eradikovať už existujúcu infekciu, môže však chrániť pred reinfekciou.
• Kryoterapia – je jednou z možností liečby pri opakovaných ľahkých stupňoch dysplázie krčka maternice (ASCUS, LSIL). Pri tomto výkone dôjde k zmrazeniu a tým i k zničeniu dysplastického ložiska na exocervixe /viditeľná časť krčka maternice pri vyšetrení v zrkadlách/, následne k hojivému procesu a reepitelizácii /obnoveniu pôvodného/ povrchového epitelu krčka maternice. Nedochádza tu ku skráteniu krčka maternice ako pri Konizácii! Tento výkon vykonávame na Gynekologicko-pôrodníckom oddelení Nemocnice Poprad, a.s. v rámci ambulantných vyšetrení. Nevyžaduje celkovú ani lokálnu anestézu. Dĺžka samotného výkonu je cca 5-10 minút.
• preventívne prehliadky (pravidelné onkocytologické stery)
• nestriedať pohlavných partnerov, vyhnúť sa teda promiskuite
• používať ochranné pomôcky (kondómy) pri sexuálnom styku, alebo vaginálne gély s antibakteriálnym a antivirotickým účinkom pred alebo po pohlavnom styku
• v súčasnosti sú dostupné lokálne preparáty ako Deflagyn alebo Papilocare - viažúce patogény, zabraňujúce ich šíreniu a podporujúce antioxidačnú ochranu okolitých buniek.  Určené na prevenciu a adjuvantnú (prídavnú) liečbu lézií spôsobených HPV.

Čo si pamätať na záver

Pri náleze:

• ASCUS - kontrolný ster o 6 mesiacov
• LSIL - kontrolný ster o 3-6 mesiacov
• HSIL - nutná chirurgická intervencia formou Konizácie
• ASC-H - kontrolný ster o 3 mesiace
• SCC - odobratie histologizácie na určenie typu rakoviny, MR malej panvy - následne konzultácia v onkocentre v Prešove na určenie ďalšieho terapeutického postupu
• AGC-NOS - kontrolný ster o 3 mesiace
• AGC-NEO - chirurgická intervencia formou Konizácie - pri benígnom náleze kontrolný ster najskôr o 6 mesiacov, pri potvrdení malignity postup ako pri SCC. Zváženie aj expertnej kolposkopie s cielenou bioptizáciou.
• Ednocervikálny adenokarcinóm in situ - identický postup ako pri SCC.
• Adenokarcinóm - identický postup ako pri SCC.

• Chodiť na pravidelné preventívne prehliadky.
• Očkovanie proti HPV vírusu = PRIMÁRNA PREVENCIA - dajte svoje deti zaočkovať čím skôr (už od 12 roku života).
• Nestriedať sexuálnych partnerov ako aj používať ochranné pomôcky pri pohlavnom styku.
• Vždy pri suspektných kolposkopických nálezoch pri vyšetrení v zrkadlách – prítomnosť viditeľných dysplastických makroskopických zmien na krčku maternice - odoberáme bioptickými kliešťami vzorky tkaniva na histologickú verifikáciu.
• Pri sporných nálezoch možnosť odoslania pacientky na expertné kolposkopické vyšetrenie.
• Pri už detekovaných dysplastických zmenách nevyžadujúcich chirurgickú intervenciu odporúčame pacientkám v rámci kontrolného onkocyologického steru odobrať LBC cytológiu v dôsledku jasne preukázanej súvislosťi HPV vírusu so vznikom dysplastických zmien.